Machete Kills racconta di come Machete, ingaggiato dal governo americano, debba affrontare e sconfiggere un pazzo miliardario che ha intenzione di scatenare una guerra mondiale usando un'arma spaziale. Oltre a Danny Trejo, Jessica Alba e Michelle Williams, nel cast anche Mel Gibson (nel ruolo del cattivo), Amber Heard, Demian Bichir, Edward James Olmos, Cuba Gooding Jr., Lady Gaga e Sofía Vergara.