A New York, la vita di Larry Dalev è precipitata: è divorziato, disoccupato, un perdente totale. In più ha l’incubo di deludere ulteriormente Nick, suo figlio. Per salvarsi da questa onda negativa, accetta di fare il guardiano notturno al Museo di Storia Naturale.
Durate la prima notte di lavoro, Larry sente un rumore improvviso e realizza presto di essere testimone di un evento incredibile: le creature presenti nell’edificio, siano esse animali preistorici o illustri figure storiche, prendono vita diventando, tra scontri e battaglie, incontrollabili.
Spaventato a morte, ma senza alternative, Larry troverà il modo di allearsi ai grandi personaggi del passato per riportare l’ordine nel palazzo.